【48812】研讨提醒蛋白质翻译调控变老新机制

时间:2024-07-28 12:57:07        来源:米乐m6体育官网

  广州生物医药与健康研讨院研讨员王涛课题组和研讨员王杰课题组协作,研讨提醒了甲基搬运样蛋白-1和WD重复结构域4(METTL1/WDR4)介导转运RNA(tRNA)的N7-甲基鸟苷(m7G)润饰关于保持变老过程中蛋白质组稳态的及其重要的效果,研讨成果阐明晰tRNA润饰关于变老的调控效果。相关效果发表于《天然-通讯》(

  蛋白稳态失衡是变老的一个重要特征,表现为蛋白质非正常折叠和反常集合。变老过程中多个要素一起效果导致蛋白稳态失衡:一方面,因为变老而导致蛋白产生翻译反常包含过错氨基酸掺入、反常折叠和不完整蛋白跟着变老进程逐步堆集;另一方面,细胞的大分子自噬系统(溶酶体,蛋白酶体和分子伴侣)水平或功用下降导致反常蛋白质不能及时铲除而堆集,这两方面的要素一起效果引起细胞蛋白质组产生改动然后诱导变老的产生。增强自噬的战略例如按捺哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1(mTORC1)活性,节食和运动均能够显着推迟形式动物的寿数。但是,变老过程中为何会产生蛋白质翻译反常的原因依然不清楚。

  研讨团队发现METTL1/WDR4不只在三种变老细胞模型并且在变老的小鼠肝肾等安排中表达水平下调。FlucDM-GFP陈述蛋白剖析和变老相关剖析依据成果得出,敲降或敲除METTL1添加非正常折叠蛋白的集合,加快细胞变老;保持METTL1的表达则削减蛋白的集合,推迟变老进程。全身性可诱导敲除Mettl1显着加快小鼠变老进程,其寿数只要6个月;过表达Mettl1能够显着促进顺铂-阿霉素诱导的肝肾损害的修正。

  机制研讨标明,变老随同的RNA尤其是tRNA的m7G润饰水平下降导致一部分tRNA进入RTD途径加快降解然后引起tRNA的供应缺乏,导致核糖体长期阻滞于mRNA对应的密码子方位,激活了整合应急反响和核糖体毒性应急反响,前者经过磷酸化eIF2α按捺了细胞大局蛋白质组成的开始,后者经过磷酸化p38上调变老相关炎症因子(SASP)排泄;另一方面,细胞周期蛋白和Wnt信号通路的蛋白质在翻译水平也被按捺。两方面的要素一起效果促进变老的产生。该研讨还验证了转录因子sp1关于Mettl1和Wdr4的转录调控效果。变老进程中sp1显着下降,或许是m7G润饰复合物下调的一个重要调控要素。

  从前研讨提醒了METTL1/WDR4介导的RNA-m7G润饰参加干细胞分解、神经发育以及癌症的开展,该研讨不只提醒了m7G润饰调控变老进程这一新的生理功用,并且阐明晰引起变老相关的蛋白稳态失衡的一条新的上游信号途径,这项成果为健康变老的干涉战略供给新的或许途径。